同樣的藥，為什么對他有效卻對你沒效果，可能得問腸道菌群

同樣的藥，為什么對他有效卻對你沒效果，可能得問腸道菌群：

人生病時，吃藥就是我們緩解與治療病痛最常選擇的手段。但有時我們會發(fā)現(xiàn)，對別人有效的藥物對自己似乎沒有什么療效。醫(yī)生常常會這樣解釋：“每個人的個體情況不同，藥物療效會有差別”。

那么，個體情況不同究竟是指什么？到底為什么會出現(xiàn)這種現(xiàn)象呢？

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，藥物是否有效，或許與我們的腸道微生物有關(guān)。小小的微生物真的有如此大的能耐?下面就讓我們一起了解一下神奇的腸道微生物。

認識腸道微生物

腸道微生物是指棲息寄居在人類腸道內(nèi)的微生物群落的總稱。腸道是一個多元化的充滿活力的微生態(tài)系統(tǒng)，數(shù)以億計的微生物互相依存、互相制約，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡，是人體內(nèi)最重要的一種外環(huán)境。腸道微生物種類豐富，據(jù)推測有1000余種，其中，約90%屬于擬桿菌門和厚壁菌門。不僅如此，腸道微生物的數(shù)量也十分巨大，成年人的腸道微生物數(shù)量約為100萬億，超過人體體細胞的10倍左右。成年人腸道微生物的質(zhì)量約為1.2-1.5千克，接近人體肝臟的質(zhì)量。

需要注意的是，每個人的腸道微生物菌群都是獨一無二的，即使是同卵雙胞胎也各不相同。這是因為，腸道微生物的組成、種類、數(shù)量及其穩(wěn)定性受多種因素影響，包括遺傳基因、分娩方式、性別、飲食結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境、身體健康狀況等。胎兒在子宮內(nèi)時，處于相對少菌或無菌狀態(tài)。出生后，與外界接觸幾小時就會有細菌定植于腸道，糞便中也會出現(xiàn)腸桿菌和腸球菌。24-48小時后，糞便中逐漸出現(xiàn)雙歧桿菌、類桿菌等多種微生物。隨著嬰兒月份增大，各種微生物菌群、數(shù)量逐漸增多，成年后最終形成一個復(fù)雜而穩(wěn)定的微生態(tài)系統(tǒng)。

健康成年人的腸道微生物菌群的種類、數(shù)量相對恒定。隨著年齡的增大，腸道微生態(tài)穩(wěn)定性也會逐漸變差，這也是老年人易患各種疾病的原因之一。

種類豐富、數(shù)量巨大的腸道微生物為人體機能的正常運轉(zhuǎn)提供了保障，那么，它是如何影響藥物的療效的呢？

藥物是否有效，腸道微生物有發(fā)言權(quán)！

腸道是人體主要的消化吸收場所，也是最大的排毒免疫器官，在維持人體免疫防御中發(fā)揮著重要的作用，腸道內(nèi)豐富的微生物群也會影響腸道發(fā)揮作用。

首先，腸道微生物能提前代謝掉藥物，讓藥物不能到達“目的地”。

研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物能夠代謝掉治療帕金森的藥物。帕金森病與大腦中多巴胺能神經(jīng)細胞變性死亡有關(guān)，大多帕金森病與神經(jīng)系統(tǒng)老化相關(guān)。

目前，治療帕金森病的主要藥物是左旋多巴(L-dopa)。左旋多巴在經(jīng)小腸吸收后會進入血液，之后透過血腦屏障進入大腦，在腦內(nèi)L-酪氨酸脫羧酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶罚l(fā)揮多巴胺替代治療的效果，從而緩解相應(yīng)的癥狀。

但在臨床研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴對部分患者并沒有展現(xiàn)出明顯療效。在多數(shù)患者體內(nèi)，有1%~5% 藥物能夠真正送達大腦起作用，部分患者在服用藥物后，左旋多巴都未能進入大腦，藥物在腸道內(nèi)就被代謝為多巴胺，而在腦外的多巴胺可能引發(fā)嚴重的胃腸道窘迫、心律失常等副作用，不僅導(dǎo)致藥物完全失效，甚至對人體帶來危險。

加州大學(xué)舊金山分?？蒲袌F隊通過研究腸道微生物與左旋多巴藥效的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)藥物失效的患者腸道中糞腸球菌(Enterococcus faecalis)豐度明顯高于有療效患者。這類糞腸球菌能產(chǎn)生一種脫羧酶，可將左旋多巴脫羧生成多巴胺，新生成的多巴胺又被降解為更小分子，最終將左旋多巴完全代謝掉。當(dāng)用抗生素殺滅糞腸球菌后，可明顯改善左旋多巴對患者的療效?？梢?，患者的腸道微生物影響著左旋多巴的療效。

其次，腸道微生物可能讓藥物喪失活力，沒法“使力”

吉西他濱(Gemcitabine)是一種胞嘧啶衍生物，化學(xué)名稱為2,2′-雙氟胞嘧啶核苷，是一種細胞周期特異性代謝類抗腫瘤藥物，吉西他濱的活性代謝物吉西他濱二磷酸(dFdCDP)和吉西他濱三磷酸(dFdCTP)能摻入到腫瘤細胞的DNA分子中，阻止DNA復(fù)制，從而阻止腫瘤細胞增殖。臨床上用于治療胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等惡性實體瘤。

芝加哥大學(xué)科研團隊發(fā)現(xiàn)，如果患者腸道中存在γ-變形菌(大腸桿菌、沙雷氏菌、克雷伯氏菌等革蘭氏陰性菌)，吉西他濱的治療效果就非常不好。深入的研究發(fā)現(xiàn)，這些γ-變形菌能產(chǎn)生一種活性酶，在腸道中將吉西他濱轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔钚孕问?，?dǎo)致藥物失效。而當(dāng)給患者服用殺滅γ-變形菌的藥物后，治療效果會得到改善。

此外，腸道微生物還會影響癌癥患者的免疫療法。

免疫療法，即通過藥物增強患者自身的免疫能力來消滅腫瘤細胞，PD-1/PD-L1抗體藥就是其中一種。免疫細胞上有一種蛋白PD-1(programmed death 1，程序死亡分子1)，腫瘤細胞會產(chǎn)生相應(yīng)的配體分子，即PD-L1(programmed death Ligand 1，細胞程序死亡配體1)，這兩種分子相互結(jié)合后產(chǎn)生一種分子信號，該信號會降低免疫細胞的活性，從而減弱免疫細胞對腫瘤細胞的攻擊。腫瘤就是利用這種方式隱蔽自己，得以生存。

因此，如果能想辦法阻斷PD-1與PD-L1之間的結(jié)合，就能避免它們結(jié)合后對免疫細胞的影響，這就是PD-1/PD-L1抗體藥的作用。這些抗體藥能夠與免疫細胞的PD-1蛋白或腫瘤細胞的PD-L1分子結(jié)合，從而使PD-1無法與PD-L1結(jié)合，這就有效阻斷了腫瘤細胞對免疫細胞的“蒙蔽”，使免疫細胞保持活性，殺滅腫瘤細胞。

圖片來源：Michael Konomos/埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院

PD-1/PD-L1抗體藥為腫瘤治療帶來了前所未有的變化，但臨床治療中，PD-1/PD-L1抗體免疫療法對25%的患者有明顯療效。美國MD安德森癌癥中心研究團隊揭秘了其中原因，他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者的腸道菌群組成和PD-1/PD-L1抗體免疫療法的效果之間存在顯著關(guān)聯(lián)。通過分析79名黑色素瘤患者的腸道菌群構(gòu)成，研究人員發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1抗體療法響應(yīng)較好的患者腸道菌群中，長雙歧桿菌、糞腸球菌和產(chǎn)氣柯林斯菌等菌種的豐度較高，這些菌群可激活免疫系統(tǒng)，助力藥物發(fā)揮作用。動物實驗證實，若給患黑色素瘤的無菌小鼠移植這些患者的糞菌，可明顯增強PD-1/PD-L1抗體的療效，提高免疫細胞的應(yīng)答，改善小鼠腫瘤的控制。

圖片來源：圖蟲創(chuàng)意

每個人的腸道微生物菌群存在差異，通過研究藥物和腸道微生物之間的相互作用，分析藥物的毒性和療效，對癥對人用藥，才能達到理想療效。目前，美國、中國、歐盟國家、日本等十幾個國家已投入巨資開展了“人類微生物組計劃”(Human Microbiome Project，HMP)，目的就是繪制人體不同器官中微生物基因組圖譜，解析微生物菌群結(jié)構(gòu)變化對人類健康的影響，研制開發(fā)新型的高效、低毒藥物。相信通過更進一步的研究，科學(xué)家們能夠揭示人體機能與腸道微生物之間的奧秘，保障人類健康。

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